Ленакапавир стал первым в истории препаратом, который блокирует капсидный белок ВИЧ. Этот препарат на 100% защищает от заражения и эффективен даже с теми штаммами ВИЧ, которые выработали устойчивость к существующей терапии. В Таджикистане, где зарегистрирован самый высокий в регионе уровень устойчивости вируса к существующим лекарствам, появление Ленакапавира может изменить ситуацию с лечением и профилактикой инфекции.
25 июля Европейский медицинский регулятор рекомендовал к одобрению препарат Ленакапавир от компании Gilead Sciences. Это инъекционное средство, которое при введении всего два раза в год почти со 100% эффективностью предотвращает заражение ВИЧ.
В этой статье разберемся, как Ленакапавир работает на генетическом уровне, почему он так эффективен и какие надежды и вызовы несет его появление.
Структура вируса иммунодефицита человека
Чтобы оценить значение Ленакапавира, полезно понять, как устроен ВИЧ и почему капсидный белок привлек внимание исследователей.
Геном вируса содержит несколько ключевых генов. Большинство существующих препаратов нацелены на ферменты, которые кодируются геном pol, эти ферменты — обратная транскриптаза, интеграза и протеаза — рабочие инструменты вируса, необходимые ему для размножения.
Ленакапавир же нацелен на совершенно другую структуру, кодируемую геном gag. Этот ген отвечает за производство структурных белков, которые служат строительным материалом для новых вирусных частиц. Ключевым из этих белков является капсидный белок (сокращенно CA, или p24).
Когда зрелый вирус проникает в новую клетку, он уже несет в себе полностью сформированный капсид — коническую оболочку, собранную из сотен белков CA. Этот капсид — своего рода бронированный контейнер, выполняет две жизненно важные и противоположные по своей сути задачи.
Во-первых, он надежно защищает генетический материал вируса на его пути к ядру клетки-хозяина.
Во-вторых, достигнув цели, капсид должен вовремя и правильно распаковаться, чтобы освободить вирусный геном для дальнейшего размножения. Эта двойственная природа капсида — быть одновременно и прочным, и хрупким — оказалась его ахиллесовой пятой.
Молекулы Ленакапавира связываются с гидрофобным карманом (специфическое углубление, куда может присоединиться другая молекула) на поверхности каждого белка. В результате этого связывания препарат нарушает хрупкий баланс стабильности капсида двумя способами:
Первый. Когда в уже инфицированной клетке начинают производиться компоненты для новых вирусов, Ленакапавир мешает белкам CA правильно соединяться друг с другом. Вместо аккуратной конической структуры получается дефектный, нефункциональный капсид. В итоге, новые вирусные частицы, покидающие клетку, оказываются не способными заражать другие клетки. Здесь, препарат вклинивается между строительными блоками и нарушает весь процесс сборки-разборки ВИЧ.
Второй. Если же вирус с уже сформированным капсидом проникает в здоровую клетку, Ленакапавир действует иначе. Связываясь с уже готовым капсидом, он делает его слишком прочным. В результате, капсид не может вовремя раскрыться и высвободить свой генетический материал у ядра клетки. Инфекционный цикл прерывается на самом раннем этапе. В этом случае препарат намертво скрепляет оболочку вируса.
Эта способность атаковать вирус на двух разных этапах его жизненного цикла с помощью одного и того же механизма делает Ленакапавир исключительно эффективным.
Почему вирусу так сложно противостоять Ленакапавиру?
Главная проблема в лечении ВИЧ — его высокая скорость мутаций. ВИЧ быстро меняет структуру ферментов (обратной транскриптазы, протеазы и интегразы), делая антиретровирусную терапию бесполезной. Во время мутации функциональность ферментов сохраняется, но препараты теряют способность с ними связываться.
В Таджикистане 16,7% пациентов, которые только начинают лечение, уже имеют форму вируса, устойчивую к базовым препаратам — ингибиторам обратной транскриптазы.
Этот показатель выше чем в Узбекистане (2.8%), Азербайджане (4.2%), России (4.5%), Армении (9.2%) и Беларуси (13.9%). Процент лекарственной устойчивости ВИЧ до начала лечения в Таджикистане превышает порог в 10%, который Всемирная организация здравоохранения считает сигналом для принятия срочных мер.
С капсидным белком ситуация обстоит иначе — его структура не может кардинально изменяться без потери жизнеспособности вируса. Изменяя этот участок, чтобы защититься от лекарства, вирус неизбежно вредит сам себе.
Исследования показали, что мутации, которые делают вирус устойчивым к Ленакапавиру, одновременно снижают способность ВИЧ к размножению до 0.03-28% от нормы. Иными словами, если вирус производит, например, 1000 копий за определённое время, то мутировавший вирус создаст всего от 3 до 280 копий — это катастрофическое снижение жизнеспособности ВИЧ.
Ленакапавир эффективен против всех основных подтипов ВИЧ-1, включая циркулирующую в Таджикистане рекомбинантную форму CRF63_02A1 — она составляет 59% всех случаев ВИЧ-инфекции в стране. Эффективность Ленакапавира подтверждается серией масштабных клинических испытаний.
В исследовании CAPELLA с участием пациентов с множественной лекарственной устойчивостью препарат снизил вирусную нагрузку у 88% пациентов уже через 15 дней лечения по сравнению с 17% в группе плацебо. Через год лечения 83-86% пациентов достигли неопределяемого уровня вируса в крови.
Препарат показал еще более впечатляющие результаты для профилактики ВИЧ-инфекции. В исследовании PURPOSE 1 среди 5000 молодых женщин в Африке, получавших Ленакапавир, не зарегистрировано ни одного случая заражения ВИЧ. При том, что в контрольных группах заразились 55 человек.
В исследовании PURPOSE 2 с участием 3265 мужчин и трансгендерных лиц эффективность составила 99,9% — заразилось всего 2 человека.
Неоправданно высокая цена
Ленакапавир — инъекция, которую нужно делать всего раз в полгода, в отличие от таблеток, требующих ежедневного приема. Такой режим применения мог бы стать настоящим спасением, например, для таджикских трудовых мигрантов в РФ.
Россия остается одной из 19 стран мира, где ВИЧ-инфекция является официальным основанием для депортации мигрантов. Этот закон заставляет людей жить в постоянном страхе: боясь выдворения, они вынуждены скрывать свой диагноз и не обращаться за жизненно важными медикаментами в центры СПИД.
Однако это лекарство остается недоступным для большинства людей из-за непомерно высокой цены. Компания-производитель Gilead установила стоимость годового курса Ленакапавира на уровне $25 395 — $44 819. Для сравнения, другие современные препараты для профилактики ВИЧ обходятся в 600-700 евро в год, что в десятки раз дешевле.
В то же время, как показывают расчеты фармакологов, при организации массового производства для 10 миллионов пациентов, себестоимость годового курса инъекционного препарата может упасть до $41.
Побочные эффекты
Как и любой препарат, Ленакапавир имеет побочные эффекты.
Самые распространенные — реакции в месте укола, которые наблюдаются у 65-68% пациентов. После инъекции могут появиться небольшие шишки под кожей, покраснение, боль и уплотнение в области введения препарата. Эти реакции обычно умеренные и проходят сами по себе в течение нескольких дней. Подкожные узелки могут оставаться дольше — до нескольких недель, но постепенно рассасываются.
Несмотря на то, что местные реакции встречаются часто, менее 1% пациентов прекращают лечение из-за них, что говорит о хорошей переносимости препарата.
Побочные эффекты, затрагивающие весь организм, встречаются значительно реже. В клинических исследованиях наиболее частыми были тошнота (4%), головная боль (3-4%) и расстройство желудка (3%). Серьезные побочные эффекты регистрировались редко и обычно были связаны с другими заболеваниями пациента, а не с самим препаратом.
Ленакапавир может обнаруживаться в крови до 12 месяцев после последней инъекции. Это требует особого внимания при назначении других лекарств, поскольку Ленакапавир перерабатывается печенью и может взаимодействовать с другими препаратами в течение 9 месяцев после введения.
Нельзя принимать Ленакапавир вместе с некоторыми лекарствами от туберкулеза (рифампицин), эпилепсии (карбамазепин) и растительными препаратами (зверобой) — они могут снизить эффективность Ленакапавира.
Эта публикация финансируется Европейским Союзом в рамках проекта «Повышение устойчивости аудитории через достоверные истории» (CARAVAN), реализуемого Internews. Ответственность за ее содержание лежит исключительно на авторе и не обязательно отражает точку зрения Европейского Союза и Internews.
